表观遗传调控
哺乳动物DNA甲基化发生在胞嘧啶第五位碳原子上，称为5-甲基胞嘧啶，是重要的表观遗传修饰，调控基因转录，基因组印记，表观遗传等多种生物学过程，在发育过程中起关键作用。哺乳动物基因组的DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸。其建立是由DNMT3A/3B在胚胎发育早期完成的，而甲基化模式的维持是有DNMT1和UHRF1实现的。TET蛋白能够氧化5-甲基胞嘧啶成为5-羟甲基胞嘧啶，5-醛基胞嘧啶，5-羧基胞嘧啶，在DNA去甲基化过程中起关键作用。我们课题组集中研究了上述蛋白质的催化，底物识别和酶活性调节的分子机制，并设计小分子调节剂用于研究，开展用于临床的药物开发。
DNA甲基化建立机制
DNMT3A的自抑制及其被组蛋白H3激活的机制研究
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组蛋白和DNA甲基化存在相互调控。我们发现DNMT3A存在自我抑制状态，而这种抑制可以被组蛋白H3所解除。我们解析抑制态（左侧）和激活态（中间），两种状态的晶体结构，并开展生化研究 （Nature，2015a）。发现DNMT3A的ADD结构域结合催化结构域（CD），通过抑制CD与DNA底物的结合抑制其活性。组蛋白H3结合ADD结构域，破坏ADD与CD的结合，使CD能够接触底物，进而激活DNMT3A的活性，由此提出DNMT3A自我抑制及其被组蛋白激活的的分子机制模型。这一结果提示DNA甲基化主要发生在有组蛋白H3存在的核小体附近，并很好的支持了以往基因组测序结果，即组蛋白H3K4me3和DNA甲基化负相关。国际同行评价：F1000
DNA甲基化去除机制
TET介导5-甲基胞嘧啶氧化的分子机制
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哺乳动物TET蛋白在受精卵表观遗传重编程、多能干细胞分化、骨髓造血等关键生命过程中扮演着至关重要的角色，其失活也与多种疾病，尤其是血液肿瘤的发生密切相关。TET 蛋白属于a-酮戊二酸（a-KG）和二价铁离子（Fe2+）依赖的双加氧酶，利用分子氧将5mC氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，并继续催化5-hmC转化为5-甲酰胞嘧啶（5-fC）和5-羧基胞嘧啶（5-caC）。我们成功制备了TET2蛋白并解析了其与甲基化DNA的复合物结构 (Cell, 2013)。TET2蛋白半胱氨酸富集结构域（Cys-Rich）“缠绕”着羧基端的催化结构域（DSBH），双链DNA位于催化结构域上方。结构分析和生化实验证明TET蛋白特异性识别CpG位点的DNA序列。 5mC通过碱基翻转的机制，被TET2从双链DNA中“撬开”，进而5mC翻出来并插入到催化口袋中，使5mC的甲基指向具有催化活性的二价铁离子（Fe2+）和a-酮戊二酸（a-KG），进而完成5mC的氧化过程。该研究为TET蛋白介导的DNA甲基化动态调控机制提供了新视角，高分辨率TET2-DNA复合物结构的解析，也为靶向TET蛋白激活剂和抑制剂的研究奠定了结构生物学基础。国际同行评价:Faculty of 1000, Nature China, Preview in Cell